- Los investigadores descubrieron que, tras una lesión, las células de soporte se reconfiguran temporalmente para activar las células nerviosas y que estas produzcan fragmentos adhesivos de la proteína beta-amiloide, más conocida por su papel en la enfermedad de Alzheimer.
- En ratones, bloquear este proceso poco después de la lesión impidió que el dolor se volviera persistente sin atenuar la respuesta inicial de dolor agudo.
- Los hallazgos, publicados en Science Translational Medicine , señalan posibles objetivos para futuros medicamentos diseñados para prevenir el dolor crónico en lugar de simplemente enmascararlo.
El dolor crónico es uno de los enigmas más complejos de la medicina. Un esguince de espalda, una incisión quirúrgica o un nervio pinzado sanan, pero para millones de personas, el dolor nunca desaparece por completo. El motivo por el cual algunas lesiones se desvanecen con el tiempo, mientras que otras se convierten en una afección crónica, sigue siendo en gran medida un misterio.
Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de California, Irvine, ofrece una posible respuesta sorprendente, proveniente de una dirección inesperada: la misma biología amiloide asociada desde hace tiempo con la enfermedad de Alzheimer. El estudio, publicado en Science Translational Medicine , sugiere que el dolor crónico podría estar impulsado por un proceso biológico distinto que comienza poco después de la lesión. Si se confirma esta misma vía en humanos, los tratamientos futuros podrían centrarse en prevenir que el dolor se vuelva crónico, en lugar de solo controlarlo una vez que se ha establecido.
Dirigido por Daniele Piomelli , profesor distinguido de anatomía y neurobiología, el equipo de investigación utilizó ratones para rastrear cómo una lesión desencadena una reacción en cadena en la médula espinal. Días después de una inyección en la pata trasera diseñada para imitar una lesión tisular, un tipo de células llamadas oligodendrocitos, cuya función normal es mantener el aislamiento graso alrededor de las fibras nerviosas, comenzaron a comportarse de manera extraña, reduciendo la maquinaria necesaria para producir ese material aislante, llamado mielina.
Ese cambio no se mantuvo contenido. Las fibras nerviosas cercanas comenzaron a perder integridad estructural, y las neuronas respondieron produciendo proteínas precursoras de amiloide que generan beta-amiloide 42. Estos fragmentos proteicos pegajosos son conocidos por agruparse en las placas que se encuentran en los cerebros afectados por la enfermedad de Alzheimer. En los ratones, se observó un aumento de beta-amiloide en la médula espinal precisamente durante el período en que el dolor pasaba de ser una molestia temporal a una condición crónica.
“No buscábamos una conexión con la biología del amiloide; surgió al analizar los datos”, dijo Piomelli. “Lo que más nos sorprendió fue lo fundamental que resultó ser esta vía. No solo estaba presente junto con el dolor crónico. Cuando la bloqueamos, el dolor crónico simplemente no se desarrolló”.
Encontrar una solución
Para determinar si la beta-amiloide era un factor secundario o determinante, los investigadores intervinieron de diversas maneras. Se exploraron ratones modificados genéticamente que carecían de la proteína precursora de amiloide, así como un anticuerpo que neutraliza la beta-amiloide. Otro enfoque consistió en utilizar tres fármacos químicamente distintos o la eliminación de un gen que bloquea la producción de la proteína precursora de amiloide. En todos los casos, la inhibición de la producción de amiloide durante el período crítico inicial impidió que los ratones desarrollaran la hipersensibilidad persistente de origen central que caracteriza el dolor crónico en este modelo, sin alterar su respuesta inicial aguda a la lesión.
El equipo también identificó un factor clave: una enzima llamada N-aciletanolamina amidasa ácida, que se activa en los oligodendrocitos tras una lesión. Los ratones modificados genéticamente para carecer de esta enzima específicamente en estas células estuvieron protegidos del aumento de beta-amiloide y no desarrollaron dolor crónico, un resultado que los investigadores también confirmaron en un modelo independiente de lesión nerviosa, lo que sugiere que el mecanismo no fue una peculiaridad aislada de un solo modelo animal.
“Esto nos da una explicación mecanicista de por qué la transición al dolor crónico ocurre cuando ocurre y nos permite comprender mejor cómo intervenir”, dijo Piomelli. “El objetivo no es simplemente tratar el dolor una vez que se ha vuelto crónico, sino detectar el proceso cuando aún es reversible”.
Un nuevo enfoque para el manejo del dolor
Si los hallazgos se confirman en humanos, las implicaciones podrían ser significativas. Casi todos los tratamientos actuales para el dolor se centran en el dolor una vez que este se ha vuelto crónico. Esta investigación sugiere un enfoque diferente: identificar y tratar el proceso biológico durante un breve período posterior a la lesión, lo que podría prevenir que el dolor crónico se establezca. También plantea interrogantes interesantes sobre si el dolor crónico y las enfermedades neurodegenerativas comparten más aspectos biológicos de lo que se creía: meses después de la lesión, los ratones desarrollaron depósitos en la médula espinal similares a las placas asociadas con el Alzheimer.
Piomelli afirmó que los próximos pasos incluyen determinar si la misma vía opera en humanos y si se puede atacar de forma segura. Señaló que los fármacos existentes para el Alzheimer o para tratar el amiloide no deben usarse fuera de las indicaciones aprobadas para el dolor.
El Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales apoyaron la investigación.
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Fuente: University of california/ universityofcalifornia.edu